Drei Monate Verzögerung. Ihre klinische Bewertung ist fertig, doch die Benannte Stelle fordert nach: „Foreseeable Misuse bei pädiatrischen Patienten nicht in der Biokompatibilitätsstrategie berücksichtigt.“ Was niemand wusste: Die Literaturrecherche der klinischen Bewertung hatte längst relevante Off-Label-Daten geliefert – nur hat das Biokomp-Team sie nie gesehen.
Solche Szenarien sind kein Einzelfall. Sie entstehen, wenn Klinische Bewertung und Biologische Sicherheit als getrennte Prozesse betrachtet werden. Regulatorisch ist diese Trennung jedoch eine Illusion: Die MDR fordert in Annex XIV Teil A explizit, dass präklinische Daten, einschließlich Biokompatibilität nach ISO 10993, in der klinischen Bewertung kritisch analysiert werden müssen. Parallel verlangt ISO 10993-1:2025 im Biological Evaluation Plan die Berücksichtigung von Intended Use und Patientenpopulation. Das sind Informationen, die primär aus der klinischen Bewertung stammen.
Die Kernbotschaft: Biologische Sicherheit und klinische Bewertung sind keine parallelen Silos, sondern iterative Prozesse mit kritischen Schnittstellen. In diesem Artikel zeige ich Ihnen die vier entscheidenden Verzahnungspunkte und was Sie ab morgen anders machen können, um beide Prozesse besser zu verzahnen.
Biologische Sicherheit im CER: Mehr als ein Häkchen
Was die MDR fordert
Viele Clinical Evaluation Reports behandeln Biokompatibilität als Pflichtübung: Ein Satz wie „Alle Tests nach ISO 10993 wurden bestanden, siehe Biocompatibility Assessment Report“ – fertig. Im Sinne der MDR ist dieser Ansatz nicht: Artikel 61 fordert eine kritische Evaluation aller Daten. Das bedeutet konkret:
- Sind alle relevanten Effekte nach ISO 10993 getestet worden?
- Entspricht die Teststrategie dem Intended Use und der Patientenpopulation? Einschließlich der Toxikologischen Risikoanalyse nach ISO 10993-17?
- Gibt es Lücken zwischen präklinischer Bewertung und klinischer Realität?
Ein Clinical Evaluation Report, der diese Fragen nicht beantwortet, wird von erfahrenen Notified Bodies als unvollständig eingestuft. Der Grund: Sie bewerten nicht nur das „Ob“ (Wurde getestet?), sondern das „Wie“ (Wurde das Richtige getestet?).
Praxisbeispiel: Pädiatrischer Venenkatheter
Ein Hersteller entwickelt einen Venenkatheter für Frühgeborene. Der Biokompatibilitätsbericht folgt ISO 10993 und testet Zytotoxizität, Sensibilisierung und Irritation. Alle Tests sind bestanden.
Das Problem: Die Literaturrecherche identifiziert Fallberichte über lokale Entzündungsreaktionen bei Langzeitanwendung (> 72 Stunden) bei Neugeborenen (eigentlich nicht Intended Use vorgesehen, siehe foreseeable misuse unten). Diese Langzeitexposition wurde in der Prüfstrategie nicht berücksichtigt und die chemischen Analysen wurden nur an Extrakten nach 24 Stunden durchgeführt.
Die Nachforderung: Die Benannte Stelle fordert entweder erweiterte Biokompatibilitätstests oder klinische Daten, die die Sicherheit bei Langzeitanwendung belegen. Beides kostet Monate und verschlingt hohe Summen.
Die Lösung: Hätte der klinische Bewerter die Langzeit-Literatur bereits in der Planungsphase mit dem Biokomp-Team geteilt, wäre die Teststrategie von Anfang an angepasst worden.
Was gehört in den CER?
Ihr Clinical Evaluation Report sollte mindestens folgende Biokompatibilitäts-Aspekte adressieren:
- Kategorisierung & Teststrategie-Bewertung: Wie ist das Produkt kategorisiert (Kontaktart, Kontaktdauer)? Welche biologischen Effekte sind entsprechend zu evaluieren? Wurden alle relevanten Effekte nach ISO 10993-1 durch Prüfungen untersucht? Falls nicht: Warum ist das vertretbar?
- Kontaktdauer-Matching: Entspricht die getestete Expositionsdauer dem Clinical Use? (Beispiel: Ein 24-h-Test für eine 30-Tage-Anwendungsdauer ist unzureichend.)
- Patientenpopulations-Spezifika: Gibt es vulnerable Gruppen (Pädiatrie, Schwangere, immunsupprimierte Patienten), die besondere Biokompatibilitätsrisiken haben? Ist dies in die toxikologische Risikobewertung eingeflossen?
- Literatur-Abgleich: Gibt es klinische Publikationen, die auf biologische Sicherheitsrisiken hinweisen, die in Tests nicht auftraten?
Tipp: Erstellen Sie eine Biokompatibilitäts-Checkliste für den CER. Fordern Sie vom Biokomp-Team eine Zusammenfassung in 3-5 Sätzen, die nicht nur Testergebnisse listet, sondern begründet, warum die gewählte Strategie für Ihren klinischen Kontext angemessen ist.
Patientenpopulation: Der blinde Fleck in der Biokompatibilitätsbewertung
Warum Standard-Tests nicht reichen
ISO 10993 definiert biologische Effekte und Testmethoden, aber keine Patientenpopulationen. Ein Zytotoxizitätstest nach ISO 10993-5 wird an L929-Mauszellen durchgeführt. Diese Zellen repräsentieren keine Frühgeborenen, keine onkologischen Patienten unter Chemotherapie, keine Dialysepatienten mit gestörtem Hautstoffwechsel.
Dabei ist es von großer Bedeutung, dass Hersteller die Merkmale der Patientenpopulation, für die das Produkt bestimmt ist, berücksichtigen. Das gilt explizit auch für die Biokompatibilität. Doch in vielen Biological Evaluation Plans fehlt diese Dimension komplett.
Vulnerable Gruppen: Was Sie beachten müssen
Pädiatrische Patienten:
- Höhere Hautpermeabilität
- Unreifes Immunsystem (höhere Sensibilisierungsraten)
- Längere Lebenserwartung (Langzeiteffekte kritischer)
Geriatrische Patienten:
- Reduzierte Wundheilungskapazität
- Dünnere Haut (höheres Irritationspotenzial)
Immunsupprimierte Patienten:
- Höheres Infektionsrisiko bei Barrierestörungen
- Veränderte Reaktion auf Adjuvantien/Restmonomere
Kritische Frage: Wenn Ihre klinische Bewertung eine dieser Gruppen als Zielpopulation definiert, ist das in Ihrem Biokompatibilitätsbericht reflektiert?
So verzahnen Sie Patientenpopulation und Biokompatibilität
Schritt 1: Clinical Use Mapping
Definieren Sie in Ihrer klinischen Bewertung:
- Primäre Zielpopulation (Alter, Gesundheitszustand)
- Kumulierte Kontaktdauer (kurz < 24 h, verlängert 24 h-30 d, langfristig > 30 d)
- Kontaktart(en) (Haut, Schleimhaut, Blut, Knochen, Atemwege oder sogar verschiedene gleichzeitig)
Schritt 2: Biokomp-Team briefen
Übergeben Sie diese Informationen vor Erstellung des Biological Evaluation Plans mit der konkreten Frage an das Biokomp-Team: „Gibt es für unsere Zielpopulation spezifische Testanforderungen oder Sicherheitsfaktoren?“
Schritt 3: TRA kritisch bewerten
In aller Regel existieren keine populationsspezifischen Tests. Doch in der toxikologischen Risikobewertung (TRA) wird mit entsprechend angepassten Grenzwerten gearbeitet. Bewerten Sie daher diesen Teil besonders kritisch: Ist der Worst-Case berücksichtigt? Wurden die Grenzwerte für die Patientenpopulation korrekt gewählt?
Foreseeable Misuse und wie er die Biokompatibilität verändert
Das unterschätzte Risiko
Foreseeable Misuse ist ein Pflichtthema im Risikomanagement nach ISO 14971, doch die wenigsten Hersteller denken dabei an Biokompatibilität. Ein klassisches Szenario: Ein Wundverband wird für akute Wunden für 24 h zugelassen, wird aber im klinischen Alltag auch wiederholt über längere Zeiten eingesetzt (mit jeweils einem neuen Verband nach jedem Verbandswechsel).
Was ändert sich biologisch?
- Kontaktdauer verlängert sich von 7 Tagen auf mehrere Wochen
- Häufigere Verbandwechsel erhöhen mechanische Belastung der Haut
- Wiederholte Anwendung des Produkts erhöht die Exposition gegenüber Freisetzungsprodukten
Praxisbeispiel: Hydrokolloid-Wundverband
Ein Hersteller entwickelt einen Hydrokolloid-Verband für postoperative Wunden (Intended Use: 7 Tage, max. 2 Verbandwechsel). Die klinische Bewertung identifiziert in der Literatur häufige Off-Label-Anwendung bei Ulcus cruris (Tragedauer: bis zu 6 Wochen mit Verbandswechsel alle zwei Tage).
Das Problem: Die Biokompatibilitätstests wurden für 2 Applikationen über 7 Tage geplant. Bei chronischen Wunden wurden jedoch Fallberichte über Kontaktallergien nach 4-5 Wochen dokumentiert.
Die Nachforderung: Die Benannte Stelle fordert eine Bewertung der Sensibilisierung bei prolongierter Anwendung. Der Hersteller muss entweder erweiterte Tests durchführen oder das Off-Label-Risiko im Risk Management File bewerten und Maßnahmen definieren (z. B. Warnhinweis in der Gebrauchsanweisung).
Die Lösung: Hätte die klinische Bewertung die Off-Label-Literatur frühzeitig an das Biokomp-Team kommuniziert, wäre entweder:
- Die Teststrategie angepasst worden oder
- Das Risiko im Risk Management File bereits initial bewertet worden (mit PMCF-Plan zur Überwachung)
Checkliste: Foreseeable Misuse in der Biokompatibilität
Fragen Sie sich bei jeder klinischen Bewertung:
- Nutzungskontext: Gibt es Literatur, die Anwendungen außerhalb des Intended Use beschreibt?
- Kontaktdauer: Wird das Produkt in der Praxis länger verwendet als getestet?
- Patientenpopulation: Wird es off-label bei Populationen eingesetzt, die nicht in den Biokomp-Tests oder in der TRA repräsentiert sind?
- Kombinationsanwendungen: Wird es mit anderen Produkten kombiniert (z. B. Medikamente auf Wundverbänden)? Können dadurch unerwünschte Reaktionen auftauchen?
Wenn ja: Informieren Sie Ihr Biokomp.-Team und Ihr Risk Management. Fragen Sie explizit: „Müssen wir unsere Teststrategie anpassen oder ist das Risiko anderweitig abgedeckt?“
Post-Market Surveillance: Der Rückkoppelungsloop, der oft fehlt
Warum PMS für Biokompatibilität kritisch ist
Präklinische Tests sind Modelle, aber keine Realität. Ein In-vitro-Zytotoxizitätstest kann keine individuelle Hypersensitivität vorhersagen. Ein Irritationstest am Kaninchen bildet keine atopische Haut ab. Deshalb ist Post-Market Surveillance (PMS) nicht optional, sondern essenziell, um die biologische Sicherheit kontinuierlich zu validieren.
Die regulatorische Anforderung: Die MDR verlangt in Artikel 83, dass PMS-Daten aktiv gesammelt und in die klinische Bewertung zurückfließen müssen. Das gilt explizit auch für Sicherheitsaspekte, die in der präklinischen Phase nur begrenzt testbar waren.
Was Sie überwachen sollten
Ihr PMS-Plan sollte biokompatibilitätsrelevante Parameter definieren:
- Hautreaktionen: Häufigkeit und Schweregrad von Erythemen, Ödemen, Vesikeln
- Sensibilisierungen: Allergische Reaktionen, insbesondere bei Langzeitanwendung
- Spätreaktionen: Reaktionen, die erst nach Monaten/Jahren auftreten (z. B. bei Implantaten)
- Populationsspezifische Reaktionen: Auffällige Häufungen bei bestimmten Patientengruppen
Der Rückkoppelungsloop
PMS-Daten müssen zurückfließen in:
- Clinical Evaluation Report: Periodische Updates sollten PMS-Daten zu biologischer Sicherheit enthalten
- Biological Evaluation Plan: Falls PMS-Daten Lücken aufzeigen, müssen zusätzliche Tests geplant werden
- Risk Management File: Neue Risiken aus PMS müssen bewertet und Maßnahmen definiert werden
Häufiger Fehler: PMS-Daten landen im CER, aber nie beim Biokomp.-Team. Ergebnis: Das Biological Assessment wird nie aktualisiert, und bei der nächsten Notified-Body-Inspektion entsteht der Eindruck, Biokompatibilität sei als einmalige Aktion„abgehakt“ statt kontinuierlich überwacht.
CAVE: Bei Langzeitimplantaten (z. B. Hüftprothesen) können biologische Reaktionen erst nach Jahren auftreten (z. B. Metallallergien, Abriebpartikel). Ihr PMCF-Plan muss lange genug laufen, um solche Späteffekte zu erfassen, also nicht nur die ersten 12 Monate.
Risikomanagement: Die zentrale Klammer
Warum ISO 14971 die Schnittstelle ist
Biologische Sicherheit und klinische Bewertung laufen letztlich in einem Dokument zusammen: dem Risk Management File nach ISO 14971. Hier wird entschieden:
- Welche biologischen Risiken sind akzeptabel?
- Welche Maßnahmen reduzieren diese Risiken?
- Welche Residualrisiken bleiben?
Die Herausforderung: Viele Risk Management Files behandeln Biokompatibilität als „inhärentes Risiko“ ohne Verbindung zur klinischen Realität. Beispiel: „Risiko: Zytotoxizität. Maßnahme: ISO 10993-5 Test bestanden. Residualrisiko: akzeptabel.“ – Das ist regulatorisch unzureichend und praktisch wenig hilfreich.
So verknüpfen Sie RMF, CER und Biokomp
Schritt 1: Risikoquellen identifizieren
Listen Sie alle biokompatibilitätsrelevanten Risikoquellen auf:
- Materialien (Polymere, Additive, Restmonomere)
- Herstellungsprozesse (Sterilisation, Reinigung)
- Kontaktart und -dauer
- Patientenpopulation
Schritt 2: Klinische Evidenz integrieren
Für jedes identifizierte Risiko: Was sagt die klinische Literatur?
- Gibt es Berichte über Sensibilisierungen bei ähnlichen Materialien?
- Welche Inzidenzraten werden berichtet?
- Gibt es vulnerable Subgruppen?
Schritt 3: Biokomp-Tests bewerten
Für jedes Risiko: Welcher Test adressiert es? Ist das Testmodell valide für Ihren klinischen Kontext?
Schritt 4: Lücken schließen
Falls Tests oder klinische Daten fehlen: Definieren Sie Maßnahmen (zusätzliche Tests, PMCF, risikominimierende Maßnahmen).
Schnittstellen-Matrix: Wer macht was?
| Prozessschritt | Verantwortung | Bietet Input für | Integriert Output von |
| Biological Evaluation Plan | Biokomp-Team | – | CEP: Intended Use, Patientenpopulation, Foreseeable Misuse |
| Biokompatibilitätstests | Labor | TRA, BER | Biological Evaluation Plan |
| Clinical Evaluation Report | RA/Clinical Affairs | RMF, PMS-Plan | Biokomp-Testergebnisse, Literatur zu biologischer Sicherheit, TRA |
| Biological Evaluation Report & TRA | Biokomp-Team/Toxikolog*in | CER, RMF, PMS | Biokompatibiltätstests |
| Risk Management File | RA/Risk Manager*in | CER, PMS | BER & TRA, klinische Literatur, PMS-Daten |
| PMS/PMCF-Plan | RA/Clinical Affairs | CER (Update), RMF (Update), BER (Update) | RMF (Risiken), CER (Datenlücken), BER (Biologische Effekte) |
Kritische Erkenntnis: Diese Prozesse müssen iterativ sein. Ein einmaliger Durchlauf reicht nicht.
Actionable Insights: Was Sie morgen ändern können
Sie müssen nicht Ihre gesamte Prozesslandschaft umkrempeln. Starten Sie mit diesen fünf einfachen Sofortmaßnahmen:
- Kickoff-Meeting: Laden Sie bei jeder neuen klinischen Bewertung das Biokomp-Team zum Kickoff ein. Teilen Sie Intended Use, Patientenpopulation und Foreseeable Misuse.
- Literatur-Alerts: Richten Sie ein System ein, dass klinische Bewerter automatisch informiert, wenn neue Literatur zu biologischer Sicherheit Ihrer Materialien publiziert wird.
- CER-Template erweitern: Fügen Sie einen festen Abschnitt „Critical Evaluation of Biological Safety“ hinzu (200-300 Wörter, bewertet die Angemessenheit der Biokomp-Tests für den klinischen Kontext).
- PMS-Parameter: Prüfen Sie, ob überwachbare Biokomp-Risiken (z. B. Hautirritationen) in Ihrem PMCF-Plan abgebildet sind. Falls nein: ergänzen Sie sie im nächsten Update.
- Quartalstermin: Setzen Sie einen festen Termin (z. B. quartalsweise) für einen Cross-Check zwischen Klinische Bewertung, Biokomp und Risk Management. Fragen Sie: „Gibt es neue Daten aus einem der drei Bereiche, die die anderen betreffen?“
Fazit: Von Silos zu integrierten Prozessen
Die Trennung von klinischer Bewertung und biologischer Sicherheit ist historisch gewachsen, aber regulatorisch längst nicht mehr haltbar. Die MDR, ISO 10993-1:2025 und ISO 14971 fordern explizit die Verzahnung der Prozesse.
Die gute Nachricht: Sie müssen nicht alles neu erfinden. Die Daten existieren bereits in Ihrem Unternehmen und sie müssen nur zur richtigen Zeit an die richtigen Personen fließen. Die vier genannten Schnittstellen (Teststrategie, Patientenpopulation, Foreseeable Misuse, PMS) sind Ihre Hebelpunkte für diese Verzahnung.
Die ehrliche Nachricht: Ihr Notified Body wird diese Schnittstellen prüfen. Besser, Sie gehen proaktiv vor, als reaktiv nachzuliefern. Von einer besseren Prozessverzahnung profitieren alle, besonders auch Ihre Patienten.
